O século XVI foi um período muito conturbado para quem vivia nos Países Baixos (Holanda). A Espanha, radicalmente católica, dominava a Holanda, protestante, e sua meta era erradicar o protestantismo ali. O rei espanhol Felipe II enviou o duque de Alba, em 1567, para Flandres, com a incumbência de converter ao catolicismo todos os protestantes. O duque de Alba ficou famoso por sua enorme brutalidade. Sacrificou mais de 100 mil vidas em nome da perseguição aos "hereges", que representavam uma ameaça política.

Diante dessa situação ameaçadora, a obra de Bruegel tornou-se uma pintura de gênero, sem explicitar claramente de que lado estava. Muitos de seus quadros tinham como tema motivos da Bíblia católica, mas retratavam, na verdade, o momento político da época. Acredita-se que ele utilizava em suas pinturas uma linguagem codificada para não ser perseguido. É o que se observa, por exemplo, em Massacre dos inocentes. Nesta obra, Bruegel usou a narrativa bíblica sobre a matança de todos os recém-nascidos do sexo masculino, de Belém, executada por ordem do rei Herodes, para representar o duque de Alba (vestido de preto, sobre um cavalo, na parte central da pintura) comandando sua tropa de cavaleiros armados contra protestantes inocentes.

No século XVI, a arte flamenga tornou-se conhecida pela sua técnica requintada e por sua maneira própria de retratar a realidade, antes de aceitar as lições renascentistas da Itália, influenciando com seu estilo outros países europeus, como a Alemanha, a Inglaterra, a Espanha e os da Escandinávia. Bruegel conciliou o estilo gótico com o da renascença italiana dos Países Baixos por meio da interpretação científica da realidade. Retratava a cultura medieval ainda presente nas pequenas aldeias.

O conceito medieval de sofrimento e pecado perdeu sua força com o Renascimento. Redescobriu-se o ser humano não apenas por intermédio da pintura, valorizada pela perspectiva, mas também na exploração do mundo por sábios e cientistas, que visavam o sentido prático de suas novas necessidades. Na Holanda, Amsterdã consagrou-se como centro comercial da época, tornando-se um porto exportador de alimentos para toda a Europa. Na literatura, o holandês Erasmo de Roterdã escreveu Elogio à loucura (1511) e publicou provérbios célebres de autores latinos; Rabelais, na França, publicou Pantagruel (1564), contendo provérbios que refletiam os grandes acontecimentos do século XVI.

Houve significativos avanços nos conhecimentos geográficos. Em 1521, o português Fernão de Magalhães, a serviço do rei da Espanha, fez a primeira viagem de circunavegação pela Terra, provando que ela é redonda. Em 1570, foi publicado o primeiro atlas mundial pelo geógrafo Abraham Ortelius, amigo de Bruegel.

Na botânica, em 1548, Pierre Coudenberg organizou um jardim para estudo de plantas exóticas, em Bruxelas.

Em 1560, o clero aboliu a proibição da dissecação de cadáveres e concedeu permissão à medicina para o estudo do corpo humano. Porém, o maior desafio da medicina foi o de tentar controlar os surtos de peste negra que dizimaram grande parte da população da Europa, do século XIV ao XVII. Essa epidemia foi retratada por Bruegel na pintura O triunfo da morte, de 1562.